Skip to content

Monokarboksylan Transporter 1 Wykorzystanie niedoboru i ketonów AD 4

2 miesiące ago

747 words

Głęboka kwasica metaboliczna wiązała się ze zmniejszoną świadomością i niewystarczającą siłą oddechową (ryc. 2C), co pogarszało stopień kwasicy. U wszystkich pacjentów leczenie dożylną glukozą lub dekstrozą (w połączeniu z wodorowęglanem) prowadziło do szybkiego usunięcia kwasicy metabolicznej. Wczesne rozpoczęcie leczenia okazało się zapobiegać kwasicy ketonowej. Podobnie, zapewnienie odpowiedniego spożycia kalorii zmniejszyło liczbę epizodów. Częstotliwość epizodów ketoacidotycznych zmniejszała się z czasem i żaden z pacjentów nie udokumentował kwasicy ketonowej po 7 roku życia. Niemniej jednak niektórzy pacjenci nadal mieli znaczącą ketonurię związaną z (łagodnymi) infekcjami.
Pacjenci z mutacjami homozygotycznymi w MCT1 wykazywali tendencję do występowania w młodszym wieku (P = 0,05) i mieli głębszą kwasicę ketonową (figura 2D i fig. S2D w dodatkowym dodatku). Ponadto pacjenci homozygotyczni mieli łagodne do umiarkowanego opóźnienie rozwoju, podczas gdy pacjenci z łagodniejszymi zaburzeniami MCT1 mieli normalny rozwój.
Dyskusja
Zidentyfikowaliśmy niedobór MCT1 jako zaburzenia wykorzystania ketonów, rozszerzając spektrum zaburzeń prowadzących do kwasicy ketonowej z ketolizy do ketonów. To odkrycie może pomóc w szybkiej diagnozie choroby i umożliwić lepsze leczenie choroby. Ponadto obserwacja ta implikuje, że za pośrednictwem MCT1 import ciał ketonowych do tkanek pozawątrobowych jest niezbędny w okresach stresu katabolicznego w celu utrzymania równowagi kwasowo-zasadowej.
MCT1 koduje białko transbłonowe, które ułatwia transportowany przez protony szereg metabolitów monokarboksylanów, takich jak mleczan, pirogronian i ciałka ketonowe, przez błonę komórkową.8 Nasza obserwacja głębokiej kwasicy ketonowej u pacjentów z niedoborem MCT1 podkreśla fakt, że ułatwiony jest transport ciał ketonowych przez MCT1 jest niezbędny podczas stresu katabolicznego, gdy obrót ketonu w ciele jest o rząd wielkości wyższy niż w stanie po spożyciu.
Heterozygotyczne mutacje missense w MCT1 były wcześniej zgłaszane w związku z nieoptymalnym transportem mleczanu erytrocytów powodującym obrażenia mięśni podczas wysiłku i ekspozycji na ciepło.13 Nasz pacjent z heterozygotyczną mutacją missense miał nietolerancję wysiłkową, która wskazuje na możliwy zachodzący fenotyp. Mutacje prowadzące do zwiększonej ekspresji MCT1 są związane z hiperinsulinizmem wywołanym wysiłkiem.14,15
Transportery monokarboksylanowe wykazują swoistą dla tkanek zmienność ekspresji między gatunkami 16, co podkreśla znaczenie wglądu uzyskanego w naszym badaniu funkcji MCT1 w chorobie ludzkiej. Homozygotyczne myszy z nokautem MCT1 umierają wcześnie podczas embriogenezy, 17,18, w przeciwieństwie do pacjentów z całkowitą utratą funkcji MCT1 w tym badaniu. Łożysko myszy i ludzkie łożysko wyrażają MCT1 w przeciwnych układach subkomórkowych19, co stanowi możliwe wyjaśnienie różnic w śmiertelności zarodków. Zakłócenie MCT1 w ośrodkowym układzie nerwowym powoduje uszkodzenie aksonów i utratę neuronów u myszy.17 Pacjenci z homozygotycznymi mutacjami powodującymi utratę funkcji w MCT1 opisanymi w naszym badaniu mają umiarkowaną niepełnosprawność intelektualną; jednak na tym etapie pozostaje niejasne, czy jest to bezpośredni efekt braku MCT1 w mózgu, czy spowodowany epizodami głębokiej kwasicy ketonowej.
Zastosowanie kwaśnych biomolekuł jako źródła energii stanowi potencjalne zagrożenie dla homeostazy kwasowo-zasadowej i dlatego wymaga starannej równowagi między produkcją a konsumpcją. Cel ten osiąga się pośrednio, łącząc szybkość ketogenezy ze stanem energii komórkowej w tkankach pozawątrobowych. Połączone działanie glukagonu i insuliny uwalnianej przez trzustkę determinuje szybkość ketogenezy w wątrobie. Masywna kwasica ketonowa u pacjentów z niedoborem MCT1 i innymi zaburzeniami wykorzystania ketonów – niedobór SCOT i niedobór ACAT1 – ujawnia słabą stronę tego pośredniego mechanizmu sprzężenia zwrotnego. W tych zaburzeniach konwersja ciał ketonowych do acetylo-CoA staje się ograniczająca szybkość. W konsekwencji produkcja ketonowa jest niezwiązana z konsumpcją, co prowadzi do głębokiej kwasicy metabolicznej.
Stwierdziliśmy, że pojedyncza heterozygotyczna mutacja MCT1 może powodować niedobór transportera i objawy kliniczne. Odkrycia te sugerują, że niedobór MCT1 jest bardziej rozpowszechniony niż wynika to z wcześniej opisanych zaburzeń związanych z wykorzystaniem ketonów. Heterozygotyczni członkowie rodziny pacjentów z homozygotycznymi mutacjami utraty funkcji MCT1 nie mieli historii kwasicy ketonowej, co silnie sugeruje, że mutacje heterozygotyczne – i być może nawet mutacje homozygotyczne – w MCT1 powodują kwasicę ketonową tylko w połączeniu z pewnymi czynnikami genetycznymi i środowiskowymi Różna liczba epizodów i długich okresów bezobjawowych u pacjentów heterozygotycznych i homozygotycznych potwierdza tę hipotezę. Przyszłe badania będą musiały zidentyfikować czynniki zaangażowane w wywoływanie rozwoju objawów.
[podobne: lewatywa jako kara, apteki malbork dyżury, hiperleukocytoza ]

Powiązane tematy z artykułem: apteki malbork dyżury hiperleukocytoza lewatywa jako kara