Skip to content

Gigantyzm i akromegalia z powodu mikrorozkazów Xq26 i mutacji GPR101

1 miesiąc ago

707 words

Zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu prowadzi do gigantyzmu u dzieci i akromegalii u dorosłych; genetyczne przyczyny gigantyzmu i akromegalii są słabo poznane. Metody
Wykonaliśmy badania kliniczne i genetyczne próbek pobranych od 43 pacjentów z gigantyzmem, a następnie zsekwencjonowaliśmy gen zaangażowany w próbkach od 248 pacjentów z akromegalią.
Wyniki
Zaobserwowaliśmy mikroprojekcję na chromosomie Xq 26.3 w próbkach od 13 pacjentów z gigantyzmem; z tych próbek, 4 zostały uzyskane od członków dwóch niespokrewnionych pokrewnych, a 9 pochodziło od pacjentów z przypadkami sporadycznymi. Wszyscy pacjenci mieli początek choroby we wczesnym dzieciństwie. Wśród pacjentów z gigantyzmem, którzy nie posiadali mikrospecyfikacji Xq26.3, żaden nie był prezentowany przed 5 rokiem życia. Genomowa charakterystyka regionu Xq26.3 sugeruje, że mikropłytki generowane są podczas replikacji chromosomów i zawierają cztery geny kodujące białka. Tylko jeden z tych genów, GPR101, który koduje receptor sprzężony z białkiem G, ulegał nadmiernej ekspresji w uszkodzeniach przysadki pacjenta. Zidentyfikowaliśmy nawracającą mutację GPR101 (p.E308D) u 11 z 248 pacjentów z akromegalią, z mutacją występującą głównie w nowotworach. Kiedy mutacja została transfekowana do szczurzych komórek GH3, doprowadziło to do zwiększonego uwalniania hormonu wzrostu i proliferacji komórek produkujących hormon wzrostu.
Wnioski
Opisujemy zaburzenie pediatryczne (które nazwaliśmy aklimatynizacją sprzężoną z chromosomem X [X-LAG]), które jest spowodowane przez genomową duplikację Xq26.3 i charakteryzuje się wczesnym gigantyzmem wynikającym z nadmiaru hormonu wzrostu. Powielenie GPR101 prawdopodobnie powoduje X-LAG. Znaleźliśmy również nawracającą mutację w GPR101 u niektórych dorosłych z akromegalią. (Finansowane przez Narodowy Instytut Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka Eunice Kennedy Shriver i inne).
Wprowadzenie
Wzrost somatyczny jest organizowany przez złożone przesłuchanie hormonalne obejmujące podwzgórze, przysadkę mózgową i tkanki obwodowe.1 Zaburzenia genetyczne, które wpływają na tę sieć, mogą prowadzić do zwiększonego wydzielania hormonu wzrostu, co powoduje akromegalię. Jeśli nadmiar hormonu wzrostu wystąpi przed zespoleniem nasienia, rezultatem może być gigantyzm. Gigantyzm niespecyficzny jest najczęściej powodowany przez gruczolaki przysadki występujące w rodzinnie izolowanych gruczolakach przysadki lub sporadycznie, zwykle w wyniku mutacji w genie kodującym białko oddziałujące z receptorem węglowodorowym arylowym (AIP) .2-4 Inne choroby monogenowe mogą powodować gigantyzm, ale większość tych stanów rozwija się w wieku dorosłym w związku z innymi nowotworami.5 U małych dzieci przerost somatyczny spowodowany nadmiarem hormonu wzrostu występuje rzadko, a przyczyna jest nieznana. Inne objawy syndromicznego genetycznego przerostu u dzieci, takie jak zespół Sotosa i zespół Simpsona-Golabiego-Behmela, nie są związane z nieprawidłowościami przysadki.6,7
Zgłaszamy uderzający fenotyp gigantyzmu, który ma początek we wczesnym dzieciństwie i jest spowodowany nadmiarem hormonu wzrostu. Zaburzenie jest związane z dziedzicznymi mikropłytkami na chromosomie Xq26.3. W zduplikowanym odcinku DNA znajdują się cztery geny; jeden z nich, GPR101, koduje sierocą receptor sprzężony z białkiem G i jest prawdopodobnie genem, który napędza fenotyp u małych dzieci i wzrost sporadycznych gruczolaków produkujących hormon wzrostu u niektórych pacjentów z akromegalią.
Metody
Pacjenci
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka kliniczna 43 pacjentów z gigantyzmem zi bez Xq26.3 Mikroduplikacje. Przeanalizowaliśmy próbki uzyskane od 43 pacjentów z gigantyzmem, u których wystąpiło nadmierne wydzielanie hormonu wzrostu, dowód przedniej zmiany przysadki na obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego, wzrost na wykresach wzrostu właściwych dla danego kraju o wartości powyżej 97. percentyla lub o ponad 2 SD powyżej średniej. wzrost dla wieku i negatywne wyniki testu dla mutacji lub delecji w genach związanych z gruczolakami przysadki (Tabela 1). Szczegóły dotyczące jednej rodziny z tym zespołem98,9 i dwóch pacjentów z chorobą sporadyczną10, 11 zostały opisane wcześniej.
Analizy genetyczne
Sekwencjonowaliśmy cztery geny w zduplikowanym regionie na chromosomie Xq 26.3 w 259 próbkach DNA linii zerowej i guza, które uzyskano od 248 pacjentów ze sporadyczną akromegalią (Tabela S1 w Dodatku Aneks, dostępna z pełnym tekstem tego artykułu na). Sekwencjonowaliśmy GPR101 i przeprowadziliśmy porównawczą hybrydyzację genomową macierzy (aCGH) na DNA linii płciowej w próbkach pobranych od 13 rodzin z rodzinnymi izolowanymi gruczolakami przysadki bez mutacji AIP. Użyliśmy ilościowych testów odwrotnej transkryptazy-reakcji łańcuchowej polimerazy (qRT-PCR) do pomiaru poziomów ekspresji zduplikowanych genów zarówno w leukocytach, jak i guzach przysadki
[patrz też: olejek arganowy, olejek arganowy do włosów, olejek kokosowy ]

Powiązane tematy z artykułem: olejek arganowy olejek arganowy do włosów olejek kokosowy