Skip to content

Gigantyzm i akromegalia z powodu mikrorozkazów Xq26 i mutacji GPR101 AD 6

1 miesiąc ago

364 words

Znaleźliśmy powtarzającą się mutację GPR101, p.E308D, w 4,4% DNA w próbkach guza iw 1,9% DNA w próbkach PBMC uzyskanych od pacjentów z izolowaną akromegalią. U co najmniej jednego pacjenta mutacja występowała tylko w DNA guza. Nie zidentyfikowano mutacji GPR101 w rodzinach z rodzinnymi izolowanymi gruczolakami przysadki mózgowej. Model ludzkiego GPR101 w kompleksie z heterotrimerem Gs wykazał, że zarówno mutacja p.E308D, jak i poprzednio opisana mutacja p.A397K15 znajdują się po cytosolowej stronie receptora, który oddziałuje z heterotrimerycznymi białkami G. Reszta E308 znajduje się w zadziwiająco długiej pętli wewnątrzkomórkowej, która łączy dwie domeny transbłonowe. Ale w przypadku braku modelu szablonu dla wewnątrzkomórkowej pętli GPR101, w której znajduje się E308, trudno jest oszacować strukturalny efekt podstawienia p.E308D. Jednakże, transfekcja konstruktu eksprymującego GPR101 zawierającego mutację p.E308D zwiększyła proliferację i wydzielanie hormonu wzrostu w linii komórek przysadki szczura. Ponadto wykazaliśmy, że GPR101 może silnie aktywować szlak cAMP, dla którego efekty mitogenne w przysadce somatotropowej są dobrze ustalone26. Dane te dodatkowo potwierdzają rolę wariantu GPR101 w sporadycznej akromegalii. Mechanizm, dzięki któremu mutant GPR101 przyczynia się do zwiększonego wydzielania hormonu wzrostu, jest niejasny. Niektórzy pacjenci z wczesnym stadium gigantyzmu, u których ocenialiśmy, mieli normalny lub umiarkowanie podwyższony poziom hormonu uwalniającego hormon wzrostu (ale poniżej progu wymaganego do pozakomórkowego wydzielania hormonu tego hormonu), jak wcześniej odnotowano w rodzinie F1.8. tkanka nowotworowa wykazała silną ekspresję receptora hormonu uwalniającego hormon wzrostu, w przeciwieństwie do ekspresji hormonu uwalniającego hormon wzrostu, który był niski lub nieobecny (Fig. S15 w Dodatku Uzupełniającym).
Podsumowując, nasze wyniki sugerują, że mikrokapsułkowanie Xq26.3 wiąże się z klinicznym zespołem wczesnego gigantyzmu, który nazwaliśmy X-LAG. Zwiększona dawka GPR101 na chromosomie Xq26.3 prawdopodobnie powoduje chorobę, a jej aktywacja przez mutację występuje u pacjentów z sporadyczną akromegalią. Kombinacje Xq26.3 mogą wyjaśniać inne historyczne przypadki gigantyzmu z cechami, które bardzo przypominają te z X-LAG.27,28 Nasze wyniki dają możliwość zbadania nowej ścieżki zaangażowanej w centralną regulację ludzkiego wzrostu.
[podobne: wzorcowanie mierników, ekrany bezszwowe, wzorcowanie mierników na włosy ]

Powiązane tematy z artykułem: ekrany bezszwowe Wąsonogi wzorcowanie mierników