Skip to content

Gigantyzm i akromegalia z powodu mikrorozkazów Xq26 i mutacji GPR101 AD 5

1 miesiąc ago

733 words

U jednego pacjenta ustaliliśmy, że mutacją była mutacja somatyczna de novo – to znaczy, że mutacja GPR101 wystąpiła tylko w sekwencji DNA nowotworu, a nie w sekwencji PBMC (Figura 5B). Żadna z 13 rodzin z rodzinnie izolowanymi gruczolakami przysadki nie posiadała mutacji p.E308D w GPR101. GPR101 koduje sierocą receptor sprzężony z białkiem G, który jest wysoce eksprymowany w podwzgórzu gryzoni (ryc. S11 i S12 w dodatkowym dodatku) i przewiduje się sprzęgnięcie z stymulującym białkiem G (Gs), silnym aktywatorem cyklazy adenylowej.13 14 Model ludzkiego GPR101 w kompleksie z heterotrimerem Gs pokazuje fizyczną zależność pomiędzy zmianą aminokwasu p.E308D a aktywującą zmianą p.A397K, mutacją, która została wcześniej opisana.15 Dwa przewidywane aminokwasy na które mają wpływ mutacje, znajdują się po cytosolowej stronie receptora (Figura 5C). Reszta E308 znajduje się w długiej pętli wewnątrzkomórkowej 3, która łączy domeny transbłonowe 5 i 6.
Nadekspresja mutantów p.E308D i p.A397K, ale nie niemutowanego GPR101, znacząco zwiększała proliferację komórek i wydzielanie hormonu wzrostu w szczurzych komórkach GH3 (Figura 4D i 4E). Podobnie jak w konstrukcie zawierającym niezmutujący receptor, dwa zmutowane konstrukty prowadziły do zwiększonej sygnalizacji cAMP w komórkach GH3 w teście reporterowym in vitro, zarówno na początku, jak iw obecności 10 .M forskoliny, bezpośredniego stymulatora cyklazy adenylanowej (Figura 4F). .
Dyskusja
Kilka linii dowodów potwierdza identyfikację nowego zespołu gigantyzmu przysadki u małych dzieci niosących mikropłytki na chromosomie Xq26.3, zaburzeniu, które prawdopodobnie jest spowodowane nadekspresją GPR101. Proponujemy, aby ten syndrom był nazywany akogigantyzmem sprzężonym z chromosomem X (X-LAG). Po pierwsze, nie stwierdziliśmy zakłóceń Xq26,3 u pacjentów z gigantyzmem o późnym początku (Tabela 1). Po drugie, odkrycie, że pacjenci z innymi schorzeniami mieli różne powielenia w obrębie tego samego regionu, zawęziło nasze skupienie do najmniejszego regionu pokrywania się. Powielanie obejmujące CD40LG i ARHGEF6, ale nie RBMX i GPR101, miało miejsce w rodzinie z niską masą urodzeniową, niepełnosprawnością intelektualną i nieprawidłowościami czaszkowo-twarzowymi 16, co sugeruje, że powielanie z wykluczeniem RBMX i GPR101 nie prowadzi do gigantyzmu. Po trzecie, odnotowano niski wzrost u kilku pacjentów z delecjami w tym regionie, co sugeruje, że brak tych genów może prowadzić do przeciwnego fenotypu (Tabela S4 w Dodatku Dodatkowym) .16-18 Inni badacze opisali co najmniej 15 dodatkowych pacjenci z tym samym fenotypem wczesnego wzrostu, którzy mogą być dobrymi kandydatami do diagnozy X-LAG (Tabela S3 w dodatkowym dodatku).
Cechy punktu przerwania duplikacji Xq26.3 sugerują, że zostały wygenerowane za pomocą mechanizmu opartego na replikacji, który leży u podłoża genów innych wariantów liczby kopii (CNV) i patogenezy innych zaburzeń genomicznych. 19
Dane cytogenetyczne zwęziły najmniejszy region pokrywający się z segmentem obejmującym CD40LG, ARHGEF6, RBMX, GPR101, jedną mikroRNA (miR-934) i małym jąderkowym RNA (SNORD61) o nieznanej funkcji. Nie wykryliśmy ekspresji CD40LG w tkankach przysadki od naszych pacjentów (ryc. 4). Messenger RNA dla ARHGEF6 i RBMX był wyrażany w podobnym stopniu w tkankach dotkniętych i niedotkniętych przez nośniki powielania. Spośród wszystkich genów i niekodujących RNA w zduplikowanym segmencie tylko GPR101 miał znacznie zwiększoną ekspresję w guzach przysadki z nośników powielania (Figura 4).
GPR101 jest sierocym receptorem sprzężonym z białkiem G, silnie eksprymowanym w podwzgórzu u gryzoni (ryc. S11 i S12 w dodatku uzupełniającym) .13, 3.1, 20 Pokazano niedawno, że fragment hormonu uwalniającego gonadotropinę może być ligandem dla tego receptora21. Białko GPR101 może również odgrywać rolę w podwzgórzowej kontroli homeostazy energii. 22 Wpływ mutacji (p.A397K), która przewiduje aktywację GPR101 podczas testowania in vitro i u myszy rola.15 Nadekspresja GPR101 specyficzna dla przysadki może wynikać z efektu dawki genowej (jak opisano w wielu zaburzeniach genomowych23) lub nieznanej sekwencji promotora powstałej w wyniku przegrupowania chromosomalnego, chociaż nie zidentyfikowano żadnego przypuszczalnego nowego promotora, lub do zaburzonej regulacji chromatyny ze względu na genomową zmianę strukturalną z powielania CNV.24,25 Na podstawie naszych danych z eksperymentów transfekcji nie można wykluczyć niewielkiego udziału koekspresji RBMX i ARHGEF6 w komórkach p roliferacja. Jednak w przeciwieństwie do GPR101, ani ARHGEF6, ani RBMX nie ulegały nadmiernej ekspresji w guzach przysadki od dzieci z mikropłytkami.
Nasze badania sporadycznej akromegalii zapewniają dalsze wsparcie dla roli GPR101 w X-LAG
[więcej w: laserowe obkurczanie pochwy, wagi apteczne, łokieć golfisty ]

Powiązane tematy z artykułem: laserowe obkurczanie pochwy łokieć golfisty wagi apteczne