Skip to content

Gigantyzm i akromegalia z powodu mikrorozkazów Xq26 i mutacji GPR101 AD 3

1 miesiąc ago

734 words

Zwiększoną ekspresję GPR101 obserwowano u pięciu testowanych pacjentów z mikrokomplikacjami Xq26, podczas gdy w normalnych tkankach przysadki lub guzach wytwarzających hormon wzrostu występuje niewielka lub żadna ekspresja bez mikrorozkazów Xq26.3 lub defektów GPR101 (patrz również fig. S7 w dodatkowym dodatku); przykład pokazano tutaj (panele E do G) od pacjenta S3. Po połączeniu fuzji hormonu wzrostu (Panel E) i barwienia GPR101 (Panel F), wydaje się, że GPR101 ulega ekspresji w niektórych komórkach wydzielających hormon wzrostu (panel G, strzałki), ale nie we wszystkich takich komórkach. Jądra (niebieskie) barwiono DAPI. Panel H pokazuje strzałkowy widok makroteloma na obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego Pacjenta S5 za pomocą mikrokaplikacji Xq26.3. Spośród 13 pacjentów, którzy przeszli operację, 10 miało makrogruczę przysadki (mediana maksymalnej średnicy, 16 mm), a 3 pacjentów miało przerost przysadki, ze stwierdzonym gruczolakiem lub bez niego (Figura 3H). U wszystkich pacjentów kontrola hormonalna nie została osiągnięta wyłącznie w ramach terapii medycznej. Kontrola taka wymagała zarówno radykalnej, jak i powtarzającej się operacji neurochirurgicznej (u 4 pacjentów) lub w połączeniu z podawaniem pegwisomantu antagonisty receptora hormonu wzrostu (u 3 pacjentów) lub radioterapii (u 2 pacjentów). Siedmiu pacjentów miało stały niedoczynność przysadki w czasie tego badania.
Powszechny zduplikowany segment genomowy miał długość około 500 kbz, od pozycji 135 667 637 do 136 116 289 (GRCh37 / hg19) (ryc. 2). Jeden pacjent miał złożone przegrupowanie genomowe, z dwoma zduplikowanymi segmentami, które zostały rozdzielone krótkim regionem o normalnej sekwencji genomowej. Żadne inne wzory duplikacji lub delecji lub homozygotyczności nie były dzielone między dotkniętymi chorymi pacjentami. Jedna rodzina z rodzinnie izolowanymi gruczolakami przysadki obejmowała matkę dotkniętą chorobą i dwóch dotkniętych nią synów (którzy byli wcześniej opisywani) 8 z tym samym mikroklimatem Xq26,3; nienaruszony ojciec nie miał duplikacji. W innej rodzinie z tą chorobą matka miała gigantyzm poczęcia z dzieciństwa i histologicznie potwierdzony makrogruczolak przysadki, ale zmarł na skutek powikłań niedoczynności przysadki. Miała dwoje dzieci: syn nosił mikroklimat Xq26.3 i miał gigantyzm początkujący dla dzieci (pacjent F2A), a zdrowa córka nie miała duplikacji. Najbardziej oszczędnym wyjaśnieniem jest to, że syn odziedziczył chorobę sprzężoną z chromosomem X od swojej matki-matki. Zatem, mikrokapsułki Xq26.3 mogą być uważane za nowe patogenne wyjaśnienie w pewnych rodzajach rodzinnych izolowanych gruczolaków przysadki, które mają acrogigantyzm bez mutacji AIP.
Dalsza charakterystyka mikrokomunikacji Xq26.3
Korzystając z analizy wysokiej rozdzielczości krytycznego zduplikowanego regionu, przeanalizowaliśmy 10 różnych duplikacji genomowych u 12 pacjentów, w tym u 4 pacjentów z rodzinną postacią choroby i 8 pacjentów z postacią sporadyczną (ryc. S1 i S3 w dodatkowym dodatku). W przypadku genomewidu aCGH mutacje te okazały się prostymi duplikacjami. Jednakże stosując ACGH o wysokiej rozdzielczości, PCR o dalekim zasięgu i sekwencjonowanie Sanger punktów przełamania, odkryliśmy różne podstawowe złożoności genomu (ryc.
Wszystkie sporadyczne duplikacje Xq26.3 były nieprzerwane; granice zduplikowanego odcinka były unikalne dla każdego pacjenta. Zarówno w testach PCR dla CHCH, jak i przy użyciu testu punktu przerwania, próbki pobrane od nienarażonych rodziców i rodzeństwa pacjentów z chorobą sporadyczną wykazywały negatywne wyniki, dokumentując mikrorozłożenie jako nową mutację (Fig. S3A i S5A w Dodatku Uzupełniającym). To samo powielenie zostało przekazane od chorej matki (Pacjenta F1A) do jej chorego potomstwa, Pacjentów F1B i F1C (Rycina 2 i Ryc. S3 i S5B w Dodatku Uzupełniającym).
Powielone regiony genomowe, które były wspólne dla wszystkich osób dotkniętych chorobą, składały się z dwóch najmniejszych regionów zachodzenia (SRO), które zostały oznaczone jako SRO1 i SRO2 (Figura 2). SRO1 (pozycja chromosomowa, 135, 627,637 do 13598830, hg19) obejmował trzy geny w bazie danych Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): CD40LG (numer OMIM, 300386), ARHGEF6 (numer OMIM, 300267) i RBMX (numer OMIM, 300199) podczas gdy SRO2 (pozycja chromosomu, 136,045,310 do 136,118,269, hg19) obejmował GPR101 (numer OMIM, 300393) (Figura 2).
Badanie genów kandydujących
Rysunek 4. Rysunek 4. Ekspresja GPR101 w tkance przysadkowej u dzieci z Xq26.3 Mikroduplikacje. Ekspresję GPR101 w tkance przysadki od dzieci niosących mikrokapsułki Xq26,3 zwiększono o czynnik tak wysoki jak 1000, w porównaniu z ekspresją w nietkniętej tkance przysadkowej (w pięciu próbkach [NP1 do NP5] uzyskanych podczas autopsji) oraz w guzach przysadki od dwóch pacjentów z sporadyczną akromegalią (GH1 i GH2), którzy testowali wynik negatywny w odniesieniu do mikropłytek (panel A)
[podobne: wagi apteczne, obróbka strumieniowo ścierna, wzorcowanie mierników ]

Powiązane tematy z artykułem: obróbka strumieniowo ścierna wagi apteczne wzorcowanie mierników